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Enantiomere sind Stereoisomere chemischer Verbindungen, die sich in ihrer Konstitution decken und sich in den rĂ€umlichen Strukturen zu einem GegenstĂŒck verhalten wie dessen Spiegelbild. Man nennt sie aufgrund dieser Tatsache auch Spiegelbildisomere. Die Summenformel und die VerknĂŒpfung der Atome stimmen ĂŒberein. Es handelt sich um eine Form der Konfigurationsisomerie; Enantiomere können, im Gegensatz zu Konformationsisomeren, nicht durch Drehung von Atombindungen zur Deckung gebracht werden. Da Enantiomere in allen Stereozentren jeweils die entgegengesetzte Konfiguration besitzen, gibt es theoretisch immer ein (â)- und ein (+)-Enantiomer, von denen in der Natur praktisch aber oftmals nur das eine vorhanden ist.
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Diese Art der Isomerie wird als ChiralitĂ€t (HĂ€ndigkeit) bezeichnet. Ein alltĂ€gliches Beispiel fĂŒr ein Paar von Enantiomeren sind unsere linken und rechten Schuhe, FĂŒĂe und HĂ€nde sowie links- und rechtsdrehende Schrauben oder Muttern. Ein MolekĂŒl, das in zwei rĂ€umlichen Varianten vorkommt, ist die rechtsdrehende und linksdrehende MilchsĂ€ure im Joghurt. Enantiomere haben immer in sĂ€mtlichen Stereozentren die entgegengesetzte Konfiguration. Dem gegenĂŒber stehen die Diastereomere, bei denen immer mindestens ein Stereozentrum von mehreren gleich und mindestens eines verschieden konfiguriert ist (siehe dort).
Enantiomere besitzen mit Ausnahme der optischen AktivitĂ€t gleiche physikalische Eigenschaften wie Schmelz- und Siedepunkte, Dichte, Löslichkeit, IR-Spektren, Röntgenbeugungsspektren usw. Sie sind optisch aktiv, drehen also die Polarisationsebene des linear polarisierten Lichts im Uhrzeigersinn (rechtsdrehende Form, auch (+)-Form oder frĂŒher d-Form genannt) oder gegen den Uhrzeigersinn (linksdrehende Form, (â)-Form oder frĂŒher l-Form genannt). Der Drehsinn ist dabei bzgl. der Blickrichtung des Beobachters zu verstehen, nicht bzgl. der Strahlrichtung. Enantiomere drehen die Polarisationsebene des linear polarisierten Lichts um den gleichen Betrag in entgegengesetzte Richtung.
Die beiden Enantiomere eines Eduktes reagieren in chemischen Reaktionen unterschiedlich, bei denen ein anderer enantiomerenreiner Reaktionspartner beteiligt ist. Die ReaktionsĂŒbergangszustĂ€nde sind dann diastereomer zueinander. Auch beim Einsatz als pharmakologische Wirkstoffe in Organismen rufen zueinander enantiomere Stoffe unterschiedliche Wirkungen hervor. Dies lĂ€sst sich mit einem Beispiel aus dem Alltag veranschaulichen mit dem Anziehen von Handschuhen: Es ist klar, dass nur der rechte Handschuh zur rechten Hand passt. Versucht man den rechten Handschuh auf die linke Hand zu ziehen, so wird man damit scheitern oder nur ein sehr dĂŒrftiges Ergebnis erzielen. Man erreicht also damit anstelle einer erwĂŒnschten Wirkung eine nutzlose oder schĂ€dliche und somit unerwĂŒnschte.
Bei der synthetischen Herstellung von unterschiedlich wirkenden enantiomeren Wirkstoffen etwa in der Pharmakologie versucht man heute, von vornherein nur noch das Enantiomer mit der gewĂŒnschten Wirkung herzustellen und als pharmazeutischen Wirkstoff einzusetzen, wĂ€hrend man das andere Enantiomer mit seiner möglicherweise unerwĂŒnschten â bis hin zur toxischen â Wirkung von Anfang an ausschlieĂen möchte (Enantioselektive Synthese). Alternativ kann ein Racemat (1:1-Mischung von zwei Enantiomeren) der Racematspaltung unterworfen werden, um einen einheitlichen (= enantiomerenreinen) Pharmawirkstoff zu gewinnen, der dann mit viel höherer SelektivitĂ€t als das Racemat pharmakologisch wirksam werden kann. Es ist deshalb auch nicht ĂŒberraschend, dass Enantiomere einen unterschiedlichen Geruch/Geschmack haben, weil die entsprechenden Rezeptoren im Körper stets selbst chiral (genauer: enantiomerenrein) sind.
Ein 1:1-Gemisch von (+)- und (â)-Form eines Stoffes, bei dem sich die optische AktivitĂ€t der einzelnen Stoffe ausgleicht, nennt man ein Racemat, z. B. (±)-Methionin (Synonyme: DL-Methionin und (RS)-Methionin). Es ist optisch nicht aktiv und hat einen Drehwinkel α von 0°, da sich die Anteile rechtsdrehender und linksdrehender Form gerade aufheben. Aus dem Quotienten des gemessenen Drehwinkels zum maximalen Drehwinkel des reinen Enantiomers multipliziert mit 100 ergibt sich die optische Reinheit (%) des Enantiomerengemisches. Unter der Annahme idealen Verhaltens (keine Wechselwirkung zwischen den beiden Enantiomeren und GĂŒltigkeit des Lambert-Beerschen Gesetzes) ist die optische Reinheit gleich dem EnantiomerenĂŒberschuss ee.
Der Schmelzpunkt eines Racemats weicht in der Regel vom Schmelzpunkt der reinen Enantiomeren ab.[1] Dabei kann der Schmelzpunkt das Racemates tiefer oder höher liegen als der der reinen Enantiomeren. Dieses auf den ersten Blick unerwartete PhĂ€nomen kann erklĂ€rt werden: Wenn das Racemat als racemisches Gemisch (Konglomerat) kristallisiert, liegen die Kristalle der (+)- und (â)-Form getrennt nebeneinander vor, d. h. das (+)-Enantiomere hat eine höhere AffinitĂ€t zu (+)-MolekĂŒlen und das (â)-Enantiomere hat eine höhere AffinitĂ€t zu (â)-MolekĂŒlen. Es entstehen also beim Kristallisieren nebeneinander reine (+)- und (â)-Kristalle. Der Schmelzpunkt des racemischen Gemischs liegt deutlich unter dem Schmelzpunkt der reinen Enantiomeren. Beispiel: Beide reinen (+)- und (â)-Enantiomere des Arzneistoffes Glutethimid schmelzen bei 102â103 °C. Hingegen hat (±)-Glutethimid, also das racemische Gemisch, einen Schmelzpunkt von 84 °C.
Anders ist die Situation, wenn die (+)-Enantiomeren beim Kristallisieren bevorzugt mit den (â)-Enantiomeren zusammenlagern. Dann enthĂ€lt jeder Kristall gleich viele MolekĂŒle beider Enantiomere. Man nennt diesen Fall eine racemische Verbindung. Die racemische Verbindung unterscheidet sich in ihren physikalischen Eigenschaften von den reinen Enantiomeren. Der Schmelzpunkt kann höher, gleich oder niedriger liegen, als der der reinen Enantiomeren. Beispiel: Die reinen Enantiomeren des Arzneistoffes Ibuprofen haben einen Schmelzpunkt von 50â52 °C, racemisches Ibuprofen hat einen Schmelzpunkt von 75â77,5 °C. Racemisches Ibuprofen kristallisiert also als racemische Verbindung.
Aus dem Uhrzeigersinn der sich beim AbzĂ€hlen der PrioritĂ€ten der Substituenten zur Festlegung der Konfiguration (R oder S) ergibt kann nicht automatisch auf den Drehwinkel α oder die Drehrichtung [(+) oder (â)] der Polarisationsebene des linear polarisierten Lichts geschlossen werden. Beispiele:
Zu Unterscheidung der Enantiomere bedient man sich der CIP-Konvention (Cahn-Ingold-Prelog-Konvention, auch R-S-Nomenklatur), mit der die rĂ€umliche Anordnung der Substituenten beschrieben wird. Bei bestimmten Substanzklassen (Zucker, begrenzt auf die Biochemie auch bei AminosĂ€uren) wird nach wie vor die Ă€ltere Fischer-Projektion (D,L-Nomenklatur) benutzt, die den Vorteil hat, dass die Bezeichnungen von verwandten Verbindungen gleich sind. Im Namen einer Verbindung kann man die Drehrichtung des Lichtes durch Voransetzen von â(+)-â fĂŒr rechtsdrehend beziehungsweise â(â)-â fĂŒr linksdrehend deutlich machen; z. B. (â)-WeinsĂ€ure oder (+)-MilchsĂ€ure, diese Beschreibung ist jedoch nicht immer eindeutig, weil das verwendete Lösungsmittel den Drehsinn in einigen FĂ€llen beeinflussen und damit auch Ă€ndern kann.
Oft wird die Vorsilbe Levo- oder Lev- (links) fĂŒr linksdrehende und Dex- bzw. Dextro- (rechts) fĂŒr rechtsdrehende Substanzen verwendet.
Beispiele:
Von der CIP-Nomenklatur abgeleitet können S-Enantiomere von Arzneistoffen die Vorsilbe Es- und R-Enantiomere die Vorsilbe Ar- tragen, wenn es bereits einen Freinamen fĂŒr die racemische Substanz gibt. Umgekehrt wird gelegentlich fĂŒr die Bezeichnung von Racematen dem Trivial- oder Enantiomernamen das PrĂ€fix Rac- vorangestellt.
Beispiele:
Im Jahre 1848 gelang Louis Pasteur die Racematspaltung fĂŒr die Enantiomere eines Salzes der D- und L-WeinsĂ€ure. Sie unterschieden sich fĂŒr ihn lediglich darin, dass ihre Kristalle spiegelbildlich aufgebaut waren. Nach sorgfĂ€ltiger Kristallisation konnte er die verschiedenen Kristalle in mĂŒhevoller Handarbeit trennen und leitete damit die Erforschung der Enantiomerie ein. Auch bei der ZusammenfĂŒhrung von optischer AktivitĂ€t einer Substanz und der absoluten Konfiguration der MolekĂŒle durch Johannes Martin Bijvoet spielte die WeinsĂ€ure eine wichtige Rolle. Natrium-Rubidium-Tartrat (ein Salz der WeinsĂ€ure) spielte eine zentrale Rolle bei der zuverlĂ€ssigen AufklĂ€rung der absoluten Konfiguration von enantiomerenreinen MolekĂŒlen. Die Entdecker wurden dafĂŒr mit dem Nobelpreis fĂŒr Chemie ausgezeichnet.
Die Ăffentlichkeit ist durch den Contergan-Skandal auf die unterschiedliche Wirkung der beiden Enantiomere ein- und derselben Substanz aufmerksam geworden, da allein dem (S)-Enantiomer des Thalidomids eine teratogene (fruchtschĂ€digende), dem (R)-Thalidomid der gleichen Substanz jedoch eine beruhigende Wirkung zugesprochen wurde und zum Teil irrtĂŒmlich noch wird. In wissenschaftlichen Studien ist bisher bei keinem der Thalidomid-Enantiomere eindeutig eine fruchtschĂ€digende bzw. eine beruhigende Wirkung erkannt worden (obwohl es bei Ă€hnlichen Verbindungen Hinweise darauf gibt, dass tatsĂ€chlich das (S)-Enantiomer teratogen wirksamer sei). Selbst wenn wirklich nur das (S)-Thalidomid teratogen wirkte, hĂ€tte die Herstellung des reinen (R)-Enantiomers darĂŒber hinaus die Gefahren des Contergans nicht beseitigen können, da die Enantiomere sich beim Contergan in einem dynamischen chemischen Gleichgewicht befinden und leicht racemisiert werden.
Viele biologisch wichtige Substanzen sind chiral, nicht nur die kleineren MolekĂŒle von AminosĂ€uren und Zuckern, sondern auch biologische MakromolekĂŒle wie Enzyme oder Rezeptoren. Bei einigen Substanzklassen ĂŒberwiegt oft ein ChiralitĂ€tssinn, so herrscht beispielsweise bei den natĂŒrlichen AminosĂ€uren die L-Form vor. ChiralitĂ€t als Folge des rĂ€umlichen Baus von MolekĂŒlen hat entscheidende Bedeutung fĂŒr das Funktionieren biologischer Systeme, die alle selbst chiral sind. So sind viele Enzymreaktionen auf ein Enantiomer, entweder das linksdrehende oder das rechtsdrehende, spezialisiert: die Reaktionsgeschwindigkeit mit dem spiegelbildlichen Enantiomer als Substrat ist deutlich geringer oder es wird gar nicht umgesetzt, da das aktive Zentrum eines Enzyms vielfach das eine Enantiomer leichter aufnehmen kann als das andere (SchlĂŒssel-Schloss-Prinzip, SubstratspezifitĂ€t). Gar nicht so selten entfaltet das âfalscheâ Enantiomer auch eine völlig andere biologische Wirkung. Beispielsweise schmeckt bei einer bestimmten Verbindung das eine Enantiomer sĂŒĂ, wĂ€hrend sein Partner bitter ist. Bei zahlreichen Geruchsstoffen unterscheidet sich der Geruchseindruck hinsichtlich IntensitĂ€t und AusprĂ€gung. Auch bei Pharmazeutika können solche Effekte auftreten. Bei einigen Betablockern wirkt das eine Enantiomer selektiv auf das Herz, das andere an den Zellmembranen des Auges. Das Enantiomere des Pharmawirkstoffes D-Penicillamin, also das L-Penicillamin, ist toxisch. Deshalb ist eine hohe Enantiomerenreinheit bei Arzneistoffen von ĂŒberragender Bedeutung. Viele natĂŒrlich erzeugte Stoffe sind keine Racemate; die Biosynthese fĂŒhrt ĂŒberwiegend oder ausschlieĂlich zu einem Enantiomer. Die synthetische Chemie verfĂŒgt neuerdings ĂŒber Methoden zur direkten gezielten Herstellung eines reinen Wirkstoffisomers durch enantioselektive oder gar enantiospezifische Synthesen nach dem Vorbild der Natur.
Bei chemischen Synthesen chiraler Stoffe entstehen meist beide Enantiomere im gleichen VerhĂ€ltnis. Sie mĂŒssen aufwendig getrennt werden, um die Enantiomere als Reinstoff zu erhalten. Die Synthese enantiomerenreiner MolekĂŒle gehört zu den schwierigsten Feldern der prĂ€parativen Organischen Chemie. Einen Ausweg bieten hier zahlreiche neuere Syntheseverfahren die zum Teil sehr groĂe EnantioselektivitĂ€ten aufweisen. Um ein chirales MolekĂŒl aus nicht-chiralen Edukten zugĂ€nglich zu machen, wurden verschiedene Methoden entwickelt:
Die hierbei erreichte Enantiomerenreinheit ist oft unterschiedlich hoch. Als MaĂ fĂŒr den Erfolg der asymmetrischen Synthese/Kristallisation wird der EnantiomerenĂŒberschuss angegeben:
Daneben bleibt die Synthese von enantiomerenreinen Wirkstoffen aus chiralen Naturstoffen (Beispiele: AminosÀuren, Kohlenhydrate, Terpene, Alkaloide, Steroide) eine wichtige und effiziente Methode.
Als wichtiger Wegbereiter fĂŒr die gezielte enantiomerenreine Arzneistoffsynthese gilt der Pharmakologe Everhardus AriĂ«ns, der bereits in den 1980er Jahren racemische Arzneistoffe als enantiomer verunreinigte Wirksubstanzen beanstandete. Mit der Weiterentwicklung der synthetischen Chemie ist die stereoselektive vollsynthetische Produktion reiner Enantiomere mit einem bis wenigen ChiralitĂ€tszentren heutzutage hĂ€ufig ohne gröĂeren Aufwand möglich. Arzneistoffe mit vielen Asymmetriezentren hingegen werden ausgehend von Naturstoffen bis auf wenige Ausnahmen teilsynthetisch hergestellt.[3]
Unter den monochiralen Arzneistoffen ist ein Trend zur Synthese von enantiomerenreinen Substanzen erkennbar. Waren 1999 bis 2003 unter insgesamt 24 NeueinfĂŒhrungen bereits 15 reine Enantiomere zu finden, stieg die Zahl fĂŒr den Zeitraum 2004 bis 2008 auf 20 reine Enantiomere unter 25 NeueinfĂŒhrungen. GröĂtenteils handelt es sich um völlig neue Stoffe, also Enantiomere, die keine Racemat-VorlĂ€ufer haben.[3]
Einige enantiomere Arzneistoffe wurden indessen entwickelt, um als Eutomer umsatzstarke Racemate zu ersetzen. Nicht immer jedoch bietet ein enantiomerenreiner Stoff einen echten therapeutischen Vorteil gegenĂŒber dem Racemat.[4] So ist es zweifelhaft, ob das 2001 eingefĂŒhrte pharmakologisch aktive Dexibuprofen (S-Enantiomer des racemischen Ibuprofen) ein wirklicher Fortschritt ist, da das R-Enantiomer des Ibuprofens nach Resorption sowieso rasch enzymatisch in die wirksame S-Form umgewandelt wird. Sowohl der enantiomerenreine wie auch der racemische Arzneistoff sind laut Herstellerempfehlung gleich zu dosieren. Auch fĂŒr den 2000 eingefĂŒhrten Hustenblocker Levodropropizin ist die therapeutische Ăberlegenheit gegenĂŒber der Verwendung des Racemats fragwĂŒrdig, da keine eindeutige Unterscheidung in ein wirksames und unwirksames Enantiomer bekannt wurde und beide Ă€hnlich dosiert werden. Der ebenfalls 2000 eingefĂŒhrte Protonenpumpenhemmer Esomeprazol wirkt als Prodrug der achiralen Wirkform zwar nicht stĂ€rker als die R-Form des Omeprazols, ist aber aufgrund einer langsameren enzymatischen Verstoffwechselung besser bioverfĂŒgbar. Dennoch ist aufgrund des Wirkungsmechanismus der Protonenpumpenhemmer die therapeutische Relevanz in Frage gestellt worden.[4]
Als therapeutischer Fortschritt im Vergleich zur Wirksamkeit der VorgÀnger-Racemate hingegen werden beispielsweise die Substanzen Escitalopram, Levocetirizin, Levobupivacain und Dexrazoxan angesehen.
Bei manchen Stoffen liegt das ChiralitĂ€tszentrum nicht im pharmakologisch aktiven MolekĂŒlbereich, wie etwa bei den Gyrasehemmern Gatifloxacin oder Nadifloxacin. Dann sollte die Verwendung des Racemats vertretbar sein.[4]
Commons: Enantiomer â Sammlung von Bildern, Videos und Audiodateien
