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Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) ist ein wichtiges Signalmolekül, das sowohl in der Vaskulogenese (de novo Bildung des embryonalen Blutkreislaufes) als auch in der Angiogenese seine Wirkung entfaltet. Wie der Name bereits impliziert, stimuliert dieser Faktor hauptsächlich vaskuläres Endothel, hat aber auch Effekte auf andere Zellen (z. B. Stimulation der Migration von Monozyten und Makrophagen). In vitro stimuliert VEGF die Teilung und Migration von Endothelzellen. Es sind sieben verschiedene Formen des VEGF bekannt (A-F sowie PIGF). [1]
Der Begriff VEGF beschreibt eine Familie von Proteinen, welche unterschiedliche Eigenschaften haben. Zuerst entdeckt wurde VEGF-A, danach wurden die Faktoren VEGF-B und PIGF (Placental Growth Factor) sowie VEGF-C und VEGF-D (beide wichtig für die Bildung der Lymphgefäße) entdeckt. Daneben existieren noch die verwandten viralen Homologen (VEGF-E) und die im Schlangengift vorhandenen VEGF-F.
Inhaltsverzeichnis |
Bei Erwachsenen wird VEGF-A in fast allem vaskulären Gewebe gefunden und es wird vermutet, dass es für die vaskuläre Homöostase notwendig ist. Das Gen, das für VEGF-A kodiert kann durch alternatives Splicing verschiedene Varianten des Proteins von unterschiedlicher Länge hervorbringen. So wurden bisher in Menschen die Varianten VEGF-A121, VEGF-A138, VEGF-A145,VEGF-A162,VEGF-A165, VEGF-A165b, VEGF-A189 und VEGF-A206 beschrieben (die Zahlen entsprechen der Anzahl der Aminosäuren im jeweiligen Protein).
Diese Proteine unterscheiden sich jeweils nur durch kurze Domänen am C-Terminus, was jedoch einen großen Einfluss auf ihre biologische Funktion hat und ihre Interaktion mit Heparan-Sulfaten und dem Ko-Rezeptor Neuropilin steuert.[2]
Alle Mitglieder der VEGF-Familie bewirken eine zelluläre Antwort, indem sie an eine Tyrosinkinase, den VEGF-Rezeptor (VEGFR), binden und so das extrazelluläre Signal ins Zellinnere weiterleiten. Es existieren drei Rezeptoren (VEGFR 1–3), wobei unterschiedliche Affinitäten zu beobachten sind. So bindet VEGF-A nur an den Rezeptor Typ 1 und 2, während PIGF und VEGF-B nur an den Rezeptor Typ 1 binden und VEGF-C und VEGF-D nur an die Rezeptoren Typ 2 und 3. VEGF-E und F binden beide an die Rezeptoren Typ 2. Die Rezeptoren dimerisieren, nachdem sie VEGF gebunden haben, und phosphorylieren sich dann gegenseitig. Damit werden sie aktiv und leiten das Signal weiter.
Die Produktion von VEGF wird angeregt, wenn Zellen nicht genug Sauerstoff erhalten. In diesem Fall produzieren Zellen Hypoxie-induzierte Faktoren, welche zur Ausschüttung von VEGF und schließlich zur Angiogenese führen.[3][4]
In der Gefäßwand fördert VEGF die Produktion von Stickstoffmonoxid (NO), dies wiederum führt zur Gefäßerweiterung (Vasodilatation) und zum Absinken des Blutdrucks.[5]
Eine erhöhte Expression von VEGF-A wird bei einer Reihe von Tumoren gefunden. Zudem spielt die Interaktion zwischen VEGF und dem VEGF-Rezeptor in der Niere eine wichtige Rolle bei der Entwicklung des Organs und in der Aufrechterhaltung der Filtrationsbarriere.[6].
Der monoklonale Antikörper Bevacizumab bindet an VEGF und hemmt so die Gefäßneubildung (Angiogenese).
Bevacizumab wurde in Phase III-Studien erfolgreich gegen Darmkrebs, Lungenkrebs und Brustkrebs eingesetzt. In Phase II-Studien wurde Bevacizumab eingesetzt bei der Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs, Nierenkrebs und Prostatakrebs. Nebenwirkungen sind Blutungen, Geschwüre im Magen-Darm-Trakt sowie Nierenschäden mit Bluthochdruck und Eiweiß im Urin.[7]
Ranibizumab ist ein Fragment desselben Antikörpers. Es wird zur Behandlung der Feuchten Makuladegeneration, einer häufig zur Erblindung führenden Augenkrankheit, die vielfach mit Gefäßneubildung einhergeht, eingesetzt. Auch Bevacizumab wird off label für diese Indikation verwendet.
Die Tyrosinkinase-Inhibitoren Sunitinib, Sorafenib und Vatalanib hemmen unter anderem auch den VEGF-Rezeptor. Sunatinib und Sorafenib werden bei der Behandlung von fortgeschrittenem Nierenkrebs eingesetzt, Vatalanib unter anderem bei der Behandlung von Darmkrebs.
VEGF Trap ist ein rekombinantes Fusionsprotein, in dem die bindende Domäne des löslichen VEGF-Rezeptors mit dem Fc-Fragment von Immunglobulin G kombiniert ist. VEGF Trap bindet alle Isoformen von VEGF.[8][9] Derzeit wird es in der Krebsbehandlung sowie in der Behandlung der Feuchten Makuladegeneration erprobt.[10]
Pegaptanib ist ein Aptamer, das spezifisch an VEGF-A bindet. Es ist zur Behandlung der Feuchten Makuladegeneration zugelassen.
Im Nierenkörperchen ist VEGF für die Aufrechterhaltung der Integrität der fenestrierten kapillären Endothelzellen verantwortlich. In der Schwangerschaft kann VEGF durch den löslichen VEGF-Rezeptor (sFlt1) gehemmt werden. Dieser wird in der Plazenta gebildet und gelangt mit dem Blut in die Niere. Folge der verminderten VEGF-Aktivität sind Schwellungen der Endothelzellen im Nierenkörperchen, die letztlich zum Krankheitsbild der Präeklampsie führen. [11] Bei Krebspatienten kann eine anti-VEGF Behandlung zu Proteinurie [12] und Thrombotischer Mikroangiopathie [13] führen.
